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Contexte
La fibrillation atriale est un problème de santé publique grandissant de part sa fréquence, son risque de complications graves et donc par la morbi-mortalité et le surcoût qui lui est associée. Le traitement pharmacologique de la FA est pour l'heure encore limité par la faible efficacité des molécules pour le maintien du rythme sinusal, mais également par sa mauvaise tolérance. La dronédarone est un nouvel anti-artyhmique, de la même famille que l'amiodarone mais sans radical iodé, censé améliorer la tolérance de la molécule sur le plan thyroïdien. Au début d'ATHENA, EUDRIDIS et ADONIS avaient montré que la dronédarone avait une meilleure efficacité que le placebo pour le maintien d'un rythme sinusal, sans effets secondaires significatifs. En revanche, un essai chez des insuffisants cardiaque sévères en rythme sinusal avait été interrompu à cause d'une mortalité accrue dans le bras dronédarone : ANDROMEDA .
ATHENA devait évaluer l'efficacité de la dronédarone en terme de morbi-mortalité dans une population de patients présentant une FA, considérés à haut risque d'événement, en comparaison du placebo.
Méthodes
■ Intervention :
Les patients pouvaient être inclus en rythme sinusal ou en FA (dans ce cas dans l'attente d'une cardioversion).
Randomisation : Dronédarone 400mg x 2/j vs Placebo.
Suivi à J7, J14, M1, M3, M6, M9, M12 puis tous les 3 mois.
■ Design :
ATHENA est un essai thérapeutique randomisé, multicentrique (37 pays pour 551 centres), en double aveugle, contre placebo. Analyse en intention de traiter. Calcul du nombre de sujets nécessaire. Date des inclusions : Juin 2005 - Décembre 2006
4628 patients randomisés. 2 patients exclus. 2 perdus de vus. 4628 patients : 2301 dans le groupe Dronédarone et 2327 dans le groupe Placebo.
■ Critères de jugement :
Principal :
Secondaire :
■ Population :
Critères d'inclusion :
Patients ayant une FA persistante ou paroxystique (ou un flutter) et un critère parmi :
- Age ≥ 75ans (ou ≥ 70 ans et un deuxième critère) : amendement car peu d'évènement au début de l'étude
- HTA (traitée par au moins une bithérapie)
- Diabète
- ATCD AVC ou AIT ou épisode embolique
- Diamètre de l'OG ≥ 50mm
- FEVG ≤ 40%
Critères d'exclusion :
- FA permanente
- Instabilité clinique : épisode d'insuffisance cardiaque de moins de 4 semaines ; NYHA IV
- Chirurgie majeure prévue
- Myocardite aigue
- Bradycardie à < 50/min ou PR > 0,28s ou ATCD de dysfonction sinusale (en l'absence de stimulateur cardiaque)
- Toute pathologie sévère limitant l'espérance de vie
- Grossesse, Allaitement, Défaut de contraception
- DFG < 10ml/min
- Kaliémie < 3,5mM
- Nécessité d'un traitement par anti-arythmique de classe I ou III
Résultats
■ Population
Age/ATCD/FDRCV :
Clinique :
Biologie :
ECG/ETT :
Traitements :
Mais aussi :
Plus de femmes dans le bras dronédarone : 49,2% vs 44,6% ; p=0,002.
Commentaires généraux :
40% des patients ont entre 65 et 75 ans, et 40% ont plus de 75 ans.
Les patients inclus sont censés être à haut risque d"événement cardio-vasculaires, or, le traitement par AVK n'est présent que dans 60% des cas.
Malgré les résultats de l'étude ANDROMEDA , près d'un patient sur 8 présente une dysfonction systolique ventriculaire gauche. Aucun toutefois ne présente d'épisode d'insuffisance cardiaque récent.
■ Suivi :
Durée moyenne de suivi : 21 mois.
■ Critères de jugement :
Principaux :
Secondaires :
Safety End-points :
##### Tolérance #####
Effets secondaires :
- 72% soit 1649/2401 dans le bras dronédarone
- 69,3% soit 1603/2313 dans le bras placebo
p = 0,048
Effets secondaires graves (décès, mise en jeu du pronostic vital, impose ou prolonge l'hospitalisation...) :
20% dans les deux bras.
La dronédarone cause davantage de : bradycardie, allongement du QT, troubles fonctionnels digestifs, effets secondaires cutanés, élévation de la créatininémie. Pas d'augmentation significative du nombre de dysthyroïdie sous dronédarone.
##### Poursuite du traitement #####
Arrêt du traitement pour mauvaise tolérance : 12,7% dans le bras dronédarone et 8,1% dans le bras placebo ; p < 0,001
Arrêt prématuré du traitement (toutes causes) : 30% dans les deux bras.
■ Analyse de sous-groupes :
Aucune interaction détectée, en particulier sur la FEVG.
■ Commentaires des résultats :
Il n'existe pas d'effets secondaires d'ordre thyroïdien ou pulmonaire avec la dronédarone. Néanmoins, le suivi moyen est de 21 mois et ces effets secondaires surviennent lors d'un traitement par amiodarone au long cours. Cette "bonne tolérance" thyroïdienne et pulmonaire est donc à pondérer, et à surveiller lors de la phase IV.
Par ailleurs, au total, plus de 30% des patients dans le groupe dronédarone ne sont plus traités à la fin de l'étude, quelle qu'en soit la cause. Cela peut avoir sous-estimé l'effet de la dronédarone mais cela souligne surtout la difficulté de traiter de manière pharmacologique la FA, le traitement étant souvent interrompu pour mauvaise tolérance ou lors de récidives de FA.
Malgré le résultat significatif sur le critère de jugement principal, le résultat de cette étude n'apparaît pas révolutionnaire pour la prise en charge de la FA :
1 - Malgré une population à haut risque d'événement, la dronédarone n'apporte pas de bénéfice en terme de mortalité à 21 mois, en comparaison du placebo.
2 - Sur le critère composite de jugement principal - décès toutes causes ou première hospitalisation pour cause cardio-vasculaire - , la différence est significative (mais modeste et contre placebo) mais atteint encore presque un patient sur 3, à 21 mois.
3 - Concernant la tolérance, les effets secondaires sont fréquents, responsables d'un arrêt prématuré du traitement chez un patient sur 8 (de plus, 2 prises par jour). Il est difficile d'évaluer les effets secondaires thyroïdiens ou pulmonaires sur si peu de temps
4 - Nous n'avons pas de données sur le maintien en rythme sinusal à la fin de l'étude
5 - Il est nécessaire d'évaluer directement la dronédarone face à l'amiodarone : cf. l'étude DIONYSOS (mais dans la FA persistante)
6 - Le traitement par antiarythmique garde t-il la même place dans la prise en charge de la FA ? Il existe désormais l'ablation mais également le "rate control"...
Le traitement par dronédarone dans la prise en charge de la FA chronique est étudié dans l'étude PALLAS .
Editorial - Avis d'expert
Recos ESC 2012 sur la FA : Lien :
- Dronedarone is recommended in patients with recurrent AF as a moderately effective antiarrhythmic agent for the
maintenance of sinus rhythm : IA
- Dronedarone is not recommended in patients with permanent AF : IIIB
- Dronedarone is not recommended for treatment of AF in patients with NYHA class III and IV, or with recently unstable (decompensation within the prior month) NYHA class II heart failure : IIIB