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Contexte
L'anticoagulation dans la fibrillation atriale repose sur les AVK. Ces molécules restent difficiles d'utilisation : l'équilibre de l'INR est parfois impossible, il existe de nombreuses interactions médicamenteuses et la surveillance de l'INR reste contraignante. Ce traitement est donc particulièrement sujet aux interruptions de traitement avec des conséquences graves.
Le dabigatran est un inhibiteur direct et compétitif de la thrombine. Sa bio-disponibilité absolue est de 6,5%, 80% de l'élimination se fait par voie rénale. La demi-vie plasmatique est de 12 à 17 heures et il n'est pas nécessaire de monitorer son activité.
RE-LY est une étude de non-infériorité comparant dabigatran et warfarin dans le traitement de la fibrillation atriale.
Méthodes
■ Intervention :
##### GROUPES #####
- Dabigatran : 110mg ou 150mg x 2/j, la posologie est en aveugle.
- Warfarine : ajustement de la posologie pour INR [2-3], au moins 1/mois. Pas d'aveugle.
##### SUIVI #####
J14, 1e mois, 3e mois, tous les 3 mois la première année puis tous les 4 mois.
■ Design :
RE-LY est un essai thérapeutique randomisé, multicentrique (44 pays, 951 centres), ouvert. Analyse en intention de traiter. Calcul du nombre de sujets nécessaire. Date des inclusions : Dec 2005 - Dec 2007
18113 patients randomisés. 20 patients exclus. 20 perdus de vus. 18113 patients : 6015 dans le groupe Dabigatran 110mg x 2/j, 6076 dans le groupe Dabigatran 150mg x 2/j et 6022 dans le groupe Warfarine.
Les posologies de dabigatran étaient en aveugle, pas le traitement par warfarine. Etude de non-infériorité.
■ Critères de jugement :
Principal :
Secondaire :
■ Population :
Critères d'inclusion :
# Fibrillation atriale documentée dans les 6 mois précédents
ET
# Une des caractéristiques suivantes :
- ATCD AVC ou AIT
- FEVG < 40%
- NYHA II ou + dans les 6 derniers mois
- Age > 75 ans
- Age entre 65 et 74 ans si diabète ou HTA ou coronaropathie
Critères d'exclusion :
- Cardiopathie valvulaire sévère
- AVC de moins de 2 semaines (ou 6 mois si "sévère")
- Etat pro-hémorragique
- Clairance de la créatininémie < 30ml/min
- Pathologie hépatique en cours
- Grossesse
Résultats
■ Population
Age/ATCD/FDRCV :
Clinique :
Biologie :
ECG/ETT :
Traitements :
Mais aussi :
Aucune différence entre les groupes
Commentaires généraux :
Cette population est à risque intermédiaire de complication thrombo-embolique : 32% ont un score CHADS de 0 ou 1. Seulement 20% sont en prévention secondaire.
On remarque l'exclusion des FA d'origine valvulaire et des insuffisants rénaux (le dabigatran est majoritairement éliminé par voie rénale).
■ Suivi :
Suivi moyen de 2 ans.
99,9% des patients ont terminé le suivi (20 perdus de vus)
■ Critères de jugement :
Principaux :
Secondaires :
Safety End-points :
##### PRIMARY SAFETY OUTCOME #####
Hémorragies majeures : perte d'Hb > 2g/dl, transfusion ≥ 2CG ou hémorragie symptomatique de localisation dangereuse.
- 2,71% par an (322 patients) groupe D110 : HR avec warfarine = 0,80 [0,69-0,93] ; p=0,003
- 3,11% par an (375 patients) groupe D150 : HR avec warfarine = 0,93 [0,81-1,07] ; p=0,31
- 3,36% par an (397 patients) groupe Warfarine
Les hémorragies mettant en jeu le pronostic vital, les hémorragies intra-crâniennes et toutes hémorragies confondues sont diminuées significativement par les deux posologies de dabigatran.
En revanche, Plus d'hémorragies gastro-intestinales chez les patients sous Dabigatran 150mg x 2/j : 1,51% par an vs 1,02% par an pour la warfarine : HR = 1,50 [1,19-1,89] ; p < 0,001
##### ARRET du TRAITEMENT à 2 ans #####
21% des patients traités par dabigatran et 16,6% des patients traités par warfarine.
##### EFFETS SECONDAIRES #####
- Dyspepsie : 11,5% dans les groupes Dabigatran ; 5,8% dans le groupe Warfarine
##### Sur le plan hépatique #####
- Elevation des transaminases à plus de 3N : 1,9 à 2,2% dans les 3 groupes ; DNS
Le BH était initialement fait tous les mois mais devant la bonne sécurité d'emploi chez 6000 patients ayant plus de 6 mois de suivi, il était ensuite préconisé de ne surveiller le BH que lors des visites de contrôle, tous les 4 mois.
■ Analyse de sous-groupes :
Pas d'interaction avec :
- ATCD de traitement par AVK
- Clairance de la créatininémie (<50 / 50-79 / >80 ml/min)
- Score CHADS2
- Insuffisance cardiaque
- Traitements
■ Commentaires des résultats :
Il n'existe pas de différence sur le critère composite de "bénéfice clinique". Les auteurs (même s'ils avouent que l'étude n'a pas été designée pour) supposent que l'on pourrait choisir entre les 2 posologies de Dabigatran en fonction des risques ischémiques et hémorragiques d'un individu donné.
Les 38% d'infarctus supplémentaire dans le bras Dabigatran 150mg x 2/j par rapport à la Warfarine serait en rapport avec une meilleure protection vis-à-vis des accidents ischémiques coronariens de l'AVK.
En terme de complications hémorragiques, le bénéfice du dabigatran peut être expliqué par une variabilité moindre de l'anticoagulation (2 prises par jour) mais aussi une action plus ciblée (les AVK inhibent II, VII, IX, X, C et S).
La tolérance hépatique est bonne, les dyspepsies fréquentes.
##### Mais aussi #####
Dans le groupe Warfarine, l'INR était thérapeutique 64% du temps.
Sur le critère de jugement principal, chez les patients où le suivi est prolongé à 30 mois (4000 patients), le bras Dabigatran 110mg x 2/j rejoint le bras Warfarine et s'écarte du bras Dabigatran 150mg x 2/j (cf. figure ci dessus).
Même si le dabigatran apparaît supérieur à la warfarine, des questions restent en suspens :
Un traitement par dabigatran 110mg x 2/j coûte 5,56€ (juillet 2011) contre 0,23€ pour de la warfarine auquel il faut ajouter le prix de la surveillance par INR et des complications hémorragiques mais le bénéfice du traitement par dabigatran jsutifie t-il de payer le comprimé 40 fois plus cher...?
Faut-il switcher les patients équilibrés sous AVK ?
L'absence d'antidote ou de monitoring de l'effet sont de vrais problèmes...
Editorial - Avis d'expert
Pour le Pr Jean-Yves LeHeuzey (Hôpital Georges Pompidou, Paris), la dose de 110 mg est à réserver aux patients les plus fragiles surtout sur le plan rénal. Pour les autres patients, moins à risque hémorragique : « J'aurais plutôt tendance à favoriser la plus forte dose pour gagner en efficacité ». Source : theheart.org
Mise à jour des recommendations ESC 2010 paru en 2011 Lien : le dabigatran est une alternative à la warfarine pour la prévention du risque thrombo-embolique chez les patients présentant une FA paroxystique ou permanente et des FDR thrombo-embolique, en l'absence de valve prothétique ou de valvulopathie significative, de clairance de la créatininémie < 15ml/min ou d'hépatopathie avancée : Indication I-B.
■ Commentaires des utilisateurs de BiblioCV.fr :
Damien Legallois a écrit, le : 28/07/2011 à 01h56
Beaucoup de chiffres et de "safety end-points". Le fait d'avoir 3 bras et une étude de non-infériorité sur des traitements anticoagulants y est pour beaucoup...